亚虹医药2023年年度董事会经营评述内容如下：
一、经营情况讨论与分析
公司是专注于泌尿生殖系统（Genito-urinarySystem）肿瘤及其它重大疾病领域的全球化专科创新药公司。秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的企业使命，公司立志成为在专注治疗领域集研发、生产和销售为一体的国际领先制药企业，为中国和全球患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。2023年以来，为了实现上述目标，公司业务取得多项进展，公司战略和规划得到逐步落实和深化。 在产品销售方面，公司的肿瘤事业部通过引进用于强化辅助治疗早期乳腺癌的马来酸奈拉替尼片（商品名：欧优比）和晚期肾细胞癌治疗的培唑帕尼片（商品名：迪派特）两个产品，迅速组建了一支初具规模、功能完备的营销团队。迪派特、欧优比分别于2023年10月及2023年12月上市并开始销售，至报告期末即取得了928.92万元销售额的成绩。随着公司用于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（High-GradeSquamousIntraepitheiaLesion，HSIL）的产品APL-1702的国际3期临床获得成功，公司快速成立了妇女健康事业部，以专注于做好APL-1702在中国市场的营销和扩大在妇女健康领域的管线，更好地满足妇女健康患者的未满足临床需求。 在临床开发方面，公司多项临床阶段药物取得重大研发进展：APL-1702的国际多中心3期临床试验获得成功，疗效和安全性的核心数据在2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会（EUROGIN）和2024年美国妇科肿瘤学会年会（SGO）上以口头报告的形式发布，且公司正在积极准备向国家药品监督管理局药品审评中心递交APL-1702的上市申请，并积极准备与美国FDA讨论在美国市场上市的3期临床方案。2024年初，APL-1202与化疗灌注联用治疗非肌层浸润性膀胱癌的一项关键性临床试验未能达到主要疗效终点，但是APL-1202与替雷利珠单抗联合新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的2期临床期中分析结果提示，APL-1202可以大幅提高替雷利珠单抗的组织学缓解率。公司将在后期的临床开发方向上注重与APL-1202与免疫检查点抑制剂的联合用药。 在早期研究和临床前开发方面，公司扩大充实了研发团队并紧跟行业技术发展，对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和AI驱动的药物发现技术平台（Targeted&AI-drivenDrugDiscovery,TAIDD）、药械联用技术平台（DrugDeviceCombination,DDC）三大技术平台为支柱，并配以加强公司专注治疗领域优势的动物药效评价模型、生物标志物及转化医学研究等，持续为公司输出具有国际竞争力的候选药物。 截至报告披露日，公司拥有上市品种2个，临床开发和临床前研究开发的产品13个，包括泌尿系统肿瘤产品6个、乳腺癌及妇科肿瘤产品4个、妇女健康及其他疾病领域产品3个，其中6个品种处于临床开发阶段，包括分别处于上市申请申报和3期临床试验阶段的两个全球首创药物APL-1702和APL-1202。 在海外业务拓展方面，除了APL-1702，公司还在积极推动APL-1202/APL-1501的海外开发和合作机会，期望通过对外授权的方式降低海外开发成本并增加公司现金收入。同时，公司正通过外部合作开发一款适合于美国诊所市场的一次性蓝光膀胱软镜，并积极探索其海外商业化的合作机会。 公司2023年完成的重点工作和2024年重点规划如下： （一）专注领域迅速组建专科商业化团队，加快市场覆盖 1、迅速组建肿瘤产品营销团队、实现销售快速上量 公司旨在专注领域打造一支具备核心竞争优势的专科化营销团队，并拥有自主商业化能力。为加速抗肿瘤产品商业化进程，公司围绕泌尿生殖系统肿瘤领域引入治疗晚期肾细胞癌的产品迪派特及强化辅助治疗早期乳腺癌的产品欧优比，通过实践夯实商业化能力，提前加速商业化落地。 为了更好地做好自研产品的上市前准备，公司肿瘤事业部仅用半年时间快速搭建了近200人的商业化团队，展现出高效的执行力。肿瘤事业部设置9个专业职能，管理团队均具有多元化的工作背景及丰富管理经验，核心岗位成员均具有一线跨国药企工作经验，部分兼具知名本土企业管理经验。截至报告披露日，肿瘤事业部已初步搭建完毕，期望在2024年实现迪派特、欧优比销售收入的快速增长，销售额过亿并实现整个事业部内部盈亏平衡，以打造公司在同行业中领先的商业化能力和运营效能。肿瘤事业部成立初期就体现了高度专业性和高度敏捷性的优势，并以“更快”、“更全”、“更强”为目标。 “更快”体现在，自营和招商销售团队按区域分工协作，2023年第四季度完成目标城市覆盖80%，2024年第一季度已完成全部目标城市覆盖。迪派特上市半年时间已有超过70%的目标重点医院实现产出；欧优比上市3个月时间即与主要客户建立联系，惠及患者数过千；市场准入团队已快速实现90%的省份招标挂网及双通道路径打通。 “更全”体现在，肿瘤事业部成功组织了高质量的全国上市会及区域上市会，同时搭建了具有竞争壁垒的市场推广项目，项目和活动兼具中长期的战略考虑及短期的业务促进效果。团队快速与专注领域内全国及区域专家建立了良好的合作关系，快速建立了公司品牌及产品品牌认知度，临床使用主动性不断提升，惠及病患日益增多。 “更强”体现在，在快速搭建营销支持体系的同时，肿瘤事业部将提升营销效能放在头等重要的位置。公司具备独具行业竞争优势的诊疗一体化平台运营团队，搭建了患者全程管理平台（HCCM）及医生数字化服务平台（虹医荟）。在确保合规的前提下，成功实现医疗、服务、产品及支付可及。虹医荟上线8个月，平台用户已近8,000位，其中已注册医生中相关领域科室医生占85%以上；平台受到乳腺癌领域医生的欢迎，有近1,500人次参与平台互动（线上会议、文章下载和学术资料阅读等）。目前通过HCCM平台帮助医生进行药物不良反应管理的患者已超过400名，大大提高了患者的用药依从性。借助诊疗一体化平台，公司实现了数字化服务与传统营销的有机结合，助力市场覆盖及营销效能提升。 2、成立女性健康事业部，专注APL-1702商业化和扩大妇科管线 为了更加专注于妇科领域未被满足的临床需求，公司于2024年年初设立女性健康事业部，并由该事业部负责核心产品APL-1702的国内商业化以及扩大在妇科的产品管线，建立亚虹在妇科市场的领导地位。截至报告披露日，女性健康事业部负责人曹少华女士、市场部核心成员已经到岗，团队核心成员均拥有妇科领域丰富工作经验及一线跨国药企多年工作经历。 截至报告披露日，女性健康事业部联合临床开发部门就APL-1702的3期临床数据、HSIL的诊疗现状及临床需求等关键课题成功召开专家咨询会，APL-1702的创新性取得了主要研究者和宫颈疾病领域专家的高度认可。参会专家一致认为APL-1702给HSIL患者提供了一个保留完整宫颈、同时逆转疾病进程的机会，能够避免非必要的宫颈切除术或延缓手术，既避免了手术并发症，又不透支未来的治疗机会，能够更好地应对复发。对于无创治疗有效的患者，APL-1702是一个平衡了风险和收益的治疗方案，让HSIL患者的长期疾病管理可持续。除了具有较高的临床价值外，APL-1702还兼具预防宫颈癌的公共卫生价值以及保护生育力的社会价值。 妇科领域缺少具备明确循证医学证据的创新药和在研药物，导致大量妇科疾病不得不采用经验治疗，而APL-1702是妇科领域难得的具有临床证据且疗效确切的产品，有望解决HSIL治疗的长期管理问题，为妇科医生提供强有力的武器，填补未被满足的巨大临床需求。围绕APL-1702，公司拟通过外部合作引进新产品及开发自研二代产品等方式，打造有梯度和深度的妇科产品线。 （二）临床管线布局遵循专科化策略，临床阶段项目加快推进，取得多项研究成果 1、泌尿系统肿瘤领域 （1）APL-1202/APL-1501 APL-1202是同类首款（First-in-cass）进入3期临床开发的口服、可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。依据公司的TIMN技术平台最新的作用机制研究表明，APL-1202能通过诱导膀胱癌细胞的免疫原性细胞死亡（Immunogeniccedeath），促进树突状细胞活化和抗原特异性T细胞的杀伤作用，起到进一步促进免疫检查点抑制剂疗效的作用。该机制研究结果已入选2024年美国癌症研究协会年会（AACR2024）壁报展示。 基于APL-1202创新作用机制、临床前研究中展现的体内和体外抗肿瘤活性、非肌层浸润性膀胱癌患者中2期概念验证性临床试验的积极结果，以及考虑到同类首款药物的开发风险和商业回报高度并存，公司先后在中国启动了两项关键性/3期临床试验，并在中美启动了一项概念验证性临床试验，从三个临床使用方向进行战略布局和风险控制：APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），APL-1202单药治疗未经治疗的中危NMIBC，以及APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。 APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中国开展的APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌有效性和安全性的随机、双盲、对照、多中心关键性临床研究（以下简称“ACCRUE”），主要终点是中位无事件生存期（EFS，“事件”定义为经病理确认的复发、进展或膀胱癌引起的死亡）。公司于2024年2月4日完成的临床数据统计分析工作，统计分析结果显示，尽管在部分患者人群中显示出一定的优效趋势，但是本研究未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发，并于2024年2月5日在上海证券交易所公告。该临床试验的结果提示APL-1202与化疗药物联用可能不是较好的使用策略，但不会影响APL-1202单药治疗中危非肌层浸润性膀胱癌和APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的开发。 APL-1202单药治疗未经治疗中危非肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中国开展的APL-1202单药治疗未经治疗的中危NMIBC的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心3期临床研究（以下简称“ASCERTAIN”），是一项适应性、两阶段的临床研究，主要终点是无事件生存期，次要终点是无复发率、无进展率和无进展生存期。 ASCERTAIN研究尚在持续招募受试者，目前共入组39例患者，其中试验组（APL-1202）21例，对照组（表柔比星）18例。在21例接受APL-1202治疗的中危NMIBC患者中，已经有8例受试者接受APL-1202在750mg日剂量下，连续给药治疗超过1年，显示出APL-1202良好的安全性和耐受性。现有数据显示，APL-1202单药组和化疗灌注治疗组无复发比例相似。公司将进一步分析ACCRUE研究的临床结果，分析、评估和确认ASCERTAIN研究的后续开发策略。 APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中美两国开展的APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的一项开放性、多中心的国际1/2期临床试验（以下简称“ANTICIPATE”），主要目的是评估APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的疗效和安全性。 2期临床试验期中分析结果显示，APL-1202和替雷利珠单抗联用治疗组pCR率相较于替雷利珠单抗单药治疗组的大幅提升（39%vs21%）。此外，联合治疗组6例临床分期为T3N0M0的受试者中，2例达到pCR，为2/6（33%），而替雷利珠单抗单药治疗组临床分期为T3N0M0受试者中尚未观察到pCR，临床试验取得积极的有效性信号。在安全性方面，联合治疗组显示出可接受的安全性特征。上述期中分析结果已入选2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCOGU），并以快速口头报告摘要的形式发布。 基于上述期中分析结果，ANTICIPATE研究已进入下一阶段的评估，预计将于2024年第三季度读出2期试验的顶线数据。 基于ANTICIPATE研究2期试验取得了积极的临床疗效信号并展示出良好的安全性，公司将优先考虑满足中国晚期膀胱癌患者未被满足的临床需求，拟在中国晚期膀胱人群中开展APL-1202联合免疫检查点抑制剂的临床研究，并尽快与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）沟通递交临床试验申请。 除上述研究外，公司正在积极进行APL-1202的第二代产品APL-1501的缓释制剂优化工作，并于澳洲进行临床1期试验。相较于APL-1202，APL-1501具有更好的药代行为，有望提高疗效、降低副作用和减少服药频次，给患者带来更多受益。 公司将继续围绕膀胱癌未被满足的全程临床需求制定后续临床开发策略： 1、在NMIBC领域，瞄准BCG治疗不应答或不耐受的人群，延缓患者接受膀胱全切手术，提高患者的生活质量。基于ANTICIPATE研究2期数据，公司拟在美国进行开展APL-1501联合免疫检查点抑制剂治疗BCG无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌的临床研究，并拟于2024年与FDA沟通交流注册性临床开发计划，包括其他NMIBC患者以及MIBC的保膀胱治疗方案，并适时在中国同步进行开展临床，争取在中国市场同步获得上市批准。 2、在晚期膀胱癌领域，中国仍有巨大未被满足的临床需求。尽管免疫检查点抑制剂获批用于一线化疗失败后的患者人群，但单药有效率普遍较低，ORR仅有25%左右。APL-1202联合免疫检查点抑制剂有望提升晚期膀胱癌患者的疗效，且相对于抗体药物偶联技术（ADC）等药物的毒副作用，APL-1202的口服给药方式在安全性和便利性上有较大的优势潜力。公司拟于2024年与CDE沟通递交临床试验申请。 （2）APL-1706 APL-1706（通用名：灌注用盐酸氨酮戊酸己酯）是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物，并已在全球30多个国家获批上市，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高非肌层浸润性膀胱癌的检出率（尤其是原位癌(CIS)的检出率），使手术切除更完全，从而降低肿瘤复发率。 欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）、中华医学会泌尿外科分会（CUA）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、国家卫健委等推荐的膀胱癌指南中均将氨基酮戊酸己酯（HAL）作为荧光膀胱镜的推荐用药。荧光膀胱镜可以帮助膀胱癌患者微小病灶的检出，尤其是原位癌（CIS）病灶的检出。中国目前还没有此类药物获批上市，APL-1706的获批上市将填补此空白，解决现阶段有指南推荐却没有药物可用的问题。 公司于报告期内完成了APL-1706的3期临床试验和真实世界研究入组、数据分析等工作，且3期临床试验达到主要终点。 另外研究证实，通过APL-1706联合蓝光内窥镜能在85%的CIS患者中发现额外的CIS病灶，这些病灶被白光漏诊。60%的CIS患者仅仅只能通过蓝光被诊断出，而白光膀胱镜未发CIS病灶。是否合并CIS，对膀胱癌患者的后续治疗策略有决定性作用，APL-1706使得这部分患者得到更加精准的治疗。 APL-1706的3期临床结果以及真实世界研究结果入选多个国际学术会议，包括在2023年国际泌尿外科学会年会（SIU）进行口头汇报、在2024年美国临床肿瘤协会泌尿生殖肿瘤分会年会（ASCO-GU）进行壁报展示、在2024年欧洲泌尿外科学会年会（EAU）进行口头汇报以及在2024年美国泌尿外科学会年会（AUA）进行壁报展示。 APL-1706的上市申请已于2023年11月获国家药品监督管理局受理。公司正在积极推进其上市审评审批工作，并期望于2025年6月底前获得上市批准。 2、妇女健康领域 （1）APL-1702 公司自2020年起开展了一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床试验，目的是评估APL-1702对HSIL的疗效及安全性，主要研究终点为首次治疗后6个月时应答的受试者比例，其中应答的定义为：宫颈上皮组织病理学结果转为正常，或组织病理学转为宫颈低级别鳞状上皮内病变（Low-GradeSquamousIntraepitheiaLesion,LSIL）的同时HPV清除。本研究由中国医学科学院北京协和医院郎景和院士担任主要研究者，来自中国、德国、荷兰等多个国家的402名符合条件的患者随机化后入组本研究。 报告期内，本研究达到了主要研究终点。在主要疗效终点方面，APL-1702治疗组的应答率较安慰剂对照组的应答率提高了89.4%（41.1%vs.21.7%，p=0.0001），表现出显著的疗效。本研究还发现APL-1702在HPV清除方面也展现了积极的疗效。APL-1702在改良意向性治疗（mITT）人群中的HPV清除率较对照组提高了41.4%（28.0%vs19.8%，），且在符合方案（PP）人群中的疗效达到统计学显著意义（29.4%vs.18.9%，p=0.0431）。对于高危HPV16和/或HPV18，APL-1702组的清除率较对照组提高了103.9%（31.4%vs.15.4%）。对于长期疗效方面，在6个月时转为LSIL但HPV仍阳性的无应答受试者，有40%的受试者在12个月时转为应答者，提示APL-1702对HPV感染的清除和HSIL患者的组织学降期均可在一定程度上发挥长期疗效。APL-1702治疗组和对照组TEAE（治疗期间出现的不良事件）的发生率相当，大多数为轻度且无需人为干预可自愈。两组TRAE（治疗相关的不良事件）和SAE（严重不良事件）的发生率均较低。 APL-1702国际多中心3期临床试验结果入选2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会（EUROGIN）和2024年美国妇科肿瘤学会年会（SGO），并均以大会口头报告的形式发布本研究关于疗效和安全性的核心数据。 APL-1702的出现，填补了从病情发生到充分满足切除手术指征这中间巨大的治疗空白地带，让患者在逆转病程的同时，最大程度地避免或延缓宫颈切除手术带来的风险，不透支未来的手术治疗机会。APL-1702有望重新定义宫颈癌前病变的治疗目标，使临床治疗从此前的关注切除手术的一次性治疗效果，转变到聚焦疾病的长期管理，并且尤其注意在治疗风险和治疗收益之间取得最大的平衡，在逆转疾病的前提下尽可能避免和推迟损伤性的外科手术治疗。 公司正在积极准备向国家药品监督管理局药品审评中心递交APL-1702的上市申请。同时基于APL-1702国际多中心3期研究的优异结果，以及潜在的巨大未被满足的临床需求，公司将积极推进以下工作： 开展与进口产品相匹配的药品和器械的本地化生产，建立可靠和敏捷的供应链，同时降低产品成本； 适时启动第二代产品的开发，以使更广大的患者获益； 拟于2024年第三季度向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请前的沟通申请（Pre-submission）； 期望于2024年与美国FDA沟通交流在北美市场的注册临床方案设计，并适时递交在北美开展注册三期临床研究的申请； 积极寻求APL-1702合作开发海外市场的机会。 3、其他疾病领域 （1）APL-1401 溃疡性结肠炎（UC）是一种结肠的慢性特发性炎症性肠病（IBD），可引起浅表粘膜炎症。UC的炎症性质可导致持续性肠损伤，并增加住院、手术和结直肠癌的风险。目前尚无治愈UC的方法，现有疗法通常缺乏令人满意的疗效并可增加感染风险。APL-1401是一款多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂，也是一种全新机制治疗UC的口服创新药物，能够提高多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。APL-1401的开发有望给UC患者提供新的治疗手段。 APL-1401用于治疗中重度活动性UC的1b期临床试验于2022年11月获得美国食品药品监督管理局批准，并于2023年8月获得国家药品监督管理局临床试验批准，在中国和美国共12家中心同步开展研究，旨在评价APL-1401在中重度活动期UC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。该临床试验目前正在积极推进受试者招募工作，公司预计在2025年完成1b期观察，并积极寻求合作伙伴共同进行APL-1401后续的全球临床开发。 （2）APL-2301 APL-2301是公司自主研发的一种新型作用机制的抗菌药物，用于治疗鲍曼不动杆菌引起的感染。鲍曼不动杆菌具备快速获得和传播耐药性的能力，其中碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）被WHO和美国CDC均列为需最急迫应对的数种耐药菌之一，是全球性的公共卫生威胁。目前可有效治疗鲍曼不动杆菌，尤其是碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，常需要不同的抗菌药物联合治疗。临床前研究数据显示APL-2301对各种临床分离的鲍曼不动杆菌（包括CRAB）都具有良好的活性，APL-2301的开发有望给鲍曼不动杆菌感染的患者提供新的治疗手段。 报告期内，APL-2301于澳大利亚获准开展1期临床试验，该临床试验旨在评估健康成人受试者单次和多次口服APL-2301的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及探索药物-食物相互作用对APL-2301的吸收和系统暴露的影响。基于围绕专注领域集中资源进行开发的策略，未来公司将根据APL-2301的临床试验情况通过自有资金投入、寻求外部融资等方式进行APL-2301的1期临床试验及后续的长期开发。 （三）围绕专科化战略布局技术平台，输出有竞争力的候选药物 创新药物发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，公司坚持以创新技术平台驱动新产品开发，在完整、高效的研发体系下，结合多年的药物临床研发实践，围绕专科化战略布局，公司对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和AI驱动的药物发现技术平台（Targeted&AI-drivenDrugDiscovery,TAIDD）、药械联用技术平台（DrugDeviceCombination,DDC）三大支柱性平台。同时，公司积极探索具有高度创新性的抗体药物偶联技术（ADC）、原位膀胱肿瘤模型技术（IOBC）等前沿技术，持续为公司输出有竞争力的候选药物。 公司围绕专注领域，基于TAIDD平台开发了APL-2302、AT-014、AT-017和AT-018，基于DDC平台开发了APLD-2304，基于ADC技术开发了AT-020和AT-021等临床前产品： 1、APL-2302 APL-2302是公司基于TAIDD平台自主研发的新型高选择性、强效的去泛素化酶USP1（泛素特异性蛋白酶1）口服小分子抑制剂。通过抑制其去泛素化作用，导致DNA损伤修复功能丧失并与同源重组基因缺陷或突变形成合成致死，从而特异性地杀伤肿瘤。乳腺癌基因突变（BRCA1/2mut）或同源重组缺陷阳性（HRD+）与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等多种肿瘤发生风险有关，阻断肿瘤依赖的DNA损伤修复通路USP1，将导致肿瘤细胞DNA损伤不能有效修复而死亡，发挥对肿瘤的治疗作用。 APL-2302单药对携带BRCA1/2mut或HRD+的肿瘤细胞具有强效的杀伤作用；联合一代或二代PARP抑制剂（奥拉帕利或Saruparib），对肿瘤细胞杀伤具有显著的协同作用。APL-2302展现出良好的药代动力学特征，口服生物利用度在4个动物种属中均高于75%。较高的口服生物利用度及对USP1强效抑制作用促使其单药展示出显著抑制瘤生长的疗效，而且在BRCA1/2mut和HRD+原发性PARP抑制剂耐药的乳腺和卵巢肿瘤模型中，APL-2302协同奥拉帕利表现出显著的抗肿瘤作用，甚至显示出肿瘤缩小的显著疗效；同时，APL-2302联合DNA合成抑制剂吉西他滨也具有强效抑制肿瘤生长和肿瘤缩小的作用。因此，APL-2302可用于治疗BRCA1/2mut及HRD+的肿瘤，具有增强PARP抑制剂、化药敏感性和克服PARP耐药临床需求的潜力。 APL-2302在以上肿瘤模型中，单药或联合奥拉帕利抗肿瘤活性均优于临床开发最领先的同类药物KSQ-4279（目前处于临床1期的USP1小分子抑制剂），具有成为同类最佳的潜力。截至本报告披露日，公司已提交多项与该临床前项目相关的专利申请，并拟于2024年递交临床试验申请。APL-2302的临床前研究结果入选2024年美国癌症研究协会年会，并以壁报形式公布。 2、APLD-2304 APLD-2304是公司针对美国诊所市场的使用场景和需求，合作开发的便携式一次性诊断用蓝光膀胱软镜。在美国的临床实践中，膀胱癌的诊断主要由医生在诊所用膀胱软镜进行，而目前市 1原编号为AT-012，化合物名称为ASN-3186。 场上的膀胱软镜采取的是白光检测，存在特异性不强、假阳性率比较高的情况。公司在开发的APLD-2304，采用蓝色光源为激发光，在解决了多次使用的清洁不方便和交叉感染的风险的同时，大大改进了特异性、降低了假阳性率，而且采用了便携式的设计理念，使用方便。公司正在积极探索该产品海外商业化的合作机会。 3、AT-014 AT-014是公司自主研发的高选择性生长因子受体抑制剂，可用于治疗携带基因激活改变的膀胱癌和其他晚期实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等）。公司通过TAIDD平台进行靶点多构象模拟，并以其选择性机制作为苗头化合物发现和设计的核心。2024年公司将继续利用AI技术进行化合物的多种参数的优化。 4、AT-017 AT-017是公司自主研发的表观遗传学相关靶点的小分子口服药物。AT-017通过小分子抑制剂阻断相关通路，可用于治疗泌尿生殖系统相关的肿瘤，包括膀胱癌和其他晚期实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等），公司正在通过TAIDD平台基于蛋白质-配体结合自由能计算和分子生成技术发现和优化先导化合物。 5、AT-018 AT-018是公司自主研发的细胞周期类相关靶点的小分子口服药物。AT-018通过高选择性的小分子抑制剂阻断相关通路，可用于治疗女性相关的肿瘤疾病，包括乳腺癌和其他卵巢癌、子宫内膜癌等。公司通过TAIDD平台进行靶点多构象模拟，并以其选择性机制作为苗头化合物发现和设计的核心，并继续将AI进一步用于化合物的多种参数的优化。 6、AT-020 鉴于ADC药物在膀胱癌、乳腺癌等公司专注的治疗领域中的快速发展，并结合公司内部已有的化学药物和抗体药物的专长，公司在报告期内开展了新一代ADC药物的研发工作。AT-020是公司自主研发的以全新靶点抗体和传统小分子偶联形成的ADC药物，能够介导肿瘤特异性细胞生长周期抑制。现有ADC药物如EnfortumabVedotin对于晚期尿路上皮肿瘤有效率（ORR）为50%-60%左右，而其他用于实体瘤的ADC药物也大体相当，表明仍有很大的未被满足的治疗需求。公司将生物信息学及肿瘤生物学结合，寻找到数个肿瘤新靶点，其表达谱与现有ADC靶向抗原不同，有望为对于现有ADC药物不响应的病人带来临床获益，可以用于晚期对于常规治疗不应答或复发的患者，也具有从末线治疗向二线甚至一线治疗推进的潜力。公司在2024年将主要进行抗体人源化实验、抗体偶联药物细胞学筛选以及小鼠体内药物疗效筛选、前期食蟹猴安全性实验及可开发性验证实验。 7、AT-021 AT-021是公司自主研发的，以增强机体抗肿瘤免疫作为目标、以抗体和小分子偶联物作为手段用于肿瘤治疗的ADC药物。肿瘤免疫治疗如CTLA-4抗体、PD-1抗体，已经得到临床有效证实，然而近十年来还没有更有效的免疫药物出现。公司将自研特有的提高免疫力的小分子和靶向抗体偶联，以期显著提高现有免疫治疗的疗效、减少单用小分子药物所引起的副作用、扩大适应症。公司在2024年将主要进行抗体偶联药物细胞学实验、小鼠体内药物疗效实验、前期食蟹猴安全性实验以及可开发性验证实验。 （四）响应可持续发展理念，首次披露ESG报告 公司秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的价值理念，以创新技术为核心驱动力，将环境、社会及公司治理（ESG）纳入公司发展战略，持续打造并完善ESG管理体系，形成符合公司特点的ESG理念和重点关注领域，并在2023年年度报告披露的同时，首次披露ESG报告，通过多元化的信息披露，为投资者提供更多的决策信息。 二、报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况及研发情况说明 （一）主要业务、主要产品或服务情况 1、主要业务 公司是专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化专科创新药公司。秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的企业使命，公司立志成为在专注治疗领域集研发、生产和销售为一体的国际领先制药企业，为中国和全球患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。 公司坚持以创新技术和产品为核心驱动力，通过内部完善的研发体系、全球药物开发经验专长，深入探索药物作用机理，高效率筛选评价候选药物，致力于在专注治疗领域推出全球首创（First-in-Cass）药物及存在巨大未被满足治疗需求的创新药物。 同时，公司通过自主研发和战略合作，围绕泌尿生殖系统疾病进行产品管线的深度布局。公司高度关注专注领域的技术前沿和治疗发展趋势，洞察并挖掘未被满足的临床需求，前瞻性地进行产品规划和生命周期管理，围绕专注领域打造从疾病诊断到治疗的优势产品组合，从而造福更多的中国和全球患者。 APL-2301原编号为ASN-1733；APL-2302原编号为AT-012，化合物名称为ASN-3186。 2、主要产品 （1）APL-1702 APL-1702是一种经阴道宫颈局部外用组合产品，由APL-1702软膏（活性成分为5%HAL-HC）和APL-1702CL7器械（一种一次性使用的阴道内宫颈光动力治疗灯，自带LED红色治疗光源）组成。APL-1702通过局部给药治疗HSIL，操作简便，安全性好，提供了不具备手术治疗条件情况下的可及性。 APL-1702治疗流程示意便于给药与吸收，不受环境限制，依从性佳 根据《2020全球癌症统计报告》显示：2020年全球女性宫颈癌新发病例数为604,127例，死亡病例数为341,831例，位居女性恶性肿瘤的第四位。宫颈癌发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位。根据国家癌症中心发布的《2024年全国癌症报告》显示，2022年中国宫颈癌新发患者达到15.07万人，5.57万人死于宫颈癌。 宫颈癌的主要诱因是HPV（人乳头瘤病毒）持续感染导致的宫颈癌前病变，其中约25%的HSIL人群可能在10年内进展为浸润性宫颈癌。目前我国18岁以上HSIL患者人群在210万，预计在未来10年仍然缓慢增长。HPV疫苗的接种率仍然为个位数，虽然预计在政府积极推动下，9-14岁女性HPV疫苗接种率在未来几年迅速提高，但对HSIL发病率的影响也在10年之后；加之26岁以上女性接种HPV疫苗的保护率有限（20%-40%），在未来10年HPV疫苗对HSIL的患者数影响仍然有限。随着宫颈癌筛查工作力度的加大，据公司初步市场调研发现，2023年在医院经组织病理学确诊的HSIL已经超过了70万，而确诊的LSIL约是HSIL的三倍，其中约有10%的患者需要积极管理。HSIL目前并没有一劳永逸的解决方案，治疗后面临复发，需要长达25年的长期监测管理。 患有宫颈癌前病变的妇女对非手术疗法有巨大的潜在未被满足的临床需求： 首先，在宫颈高级别病变的治疗方面，仍以有创性宫颈切除术为主。《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》指出，非妊娠期宫颈HSIL患者优先选择宫颈手术治疗，最常见的治疗方式包括宫颈切除术（宫颈环形电切术[LEEP]和冷刀锥形切除术[CKC]等）和宫颈消融术。然而，这些手术治疗方法的不良反应包括出血、感染、宫颈器质性损伤等，宫颈器质性损伤可能引起早产、流产等生育功能方面的不良结局，因此患有宫颈癌前病变的妇女，尤其是育龄妇女对能够保留宫颈功能的非手术疗法有未被满足的临床需求。 其次，宫颈癌前病变需要长期的监测管理，因为即便经过手术治疗，仍有病变持续存在甚至复发的风险，且后续发生宫颈癌的风险仍高于普通女性（10年内发生浸润癌风险是普通女性的5倍）。因此，手术治疗后仍要持续随访至少25年。 第三，经手术治疗后的HSIL患者一旦复发，再次手术难度及风险增大，最终可能导致子宫全切。HSIL患者在确诊之后，如果马上实行切除手术，将面临着不可逆的物理性损伤和出现潜在并发症的风险，且很有可能错过了未来病情逆转的机会，会为后续长期管理增加难度。但是如果不实行切除手术，又面临着疾病进展的风险。 因此保留完整宫颈、避免或延缓宫颈创伤的非手术疗法，对于宫颈癌前病变患者的长期管理有重大意义。APL-1702的出现，非常有效地填补了从病情发生到充分满足切除手术指征这中间巨大的治疗空白地带，让患者在逆转病程的同时，最大程度地避免或延缓宫颈切除手术带来的风险，在逆转病情的同时，不透支未来的手术治疗机会。APL-1702有望重新定义宫颈癌前病变的治疗目标，从此前的关注切除手术的一次性治疗效果，转变到聚焦疾病的长期管理，并且尤其注意在治疗风险和治疗收益之间取得最大的平衡，在逆转疾病的前提下尽可能避免和推迟损伤性的外科手术治疗。除了临床价值外，APL-1702还兼具预防宫颈癌的公共卫生价值以及保护生育力的社会价值。 （2）APL-1202/APL-1501 APL-1202是同类首款进入三期临床开发的口服、可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。公司的TIMN技术平台最新的作用机制研究表明，APL-1202能通过诱导膀胱癌细胞的免疫原性细胞死亡（Immunogeniccedeath），促进树突状细胞活化和抗原特异性T细胞的杀伤作用，起到进一步促进免疫检查点抑制剂疗效的作用。该机制研究结果已入选2024年美国癌症研究协会年会（AACR2024）壁报展示。 公司基于APL-1202和APL-1501，围绕膀胱癌未被满足的全程临床需求制定临床开发策略：基于APL-1202单药治疗未经治疗中危NMIBC的ASCERTAIN研究，现有数据显示，APL-1202单药组和化疗灌注治疗组无复发比例数值相似。基于APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的ANTICIPATE研究，2期临床试验期中分析取得积极的有效性信号，APL-1202和替雷利珠单抗联用治疗组pCR率相较于替雷利珠单抗单药治疗组有大幅提升。作为APL-1202的二代产品，APL-1501正在澳洲开展临床1期试验，有望优化PK特性，减少服药频次，给患者带来便利，同时探寻优化安全性和疗效性的潜力。针对BCG治疗不应答或不耐受的人群，延缓患者接受膀胱全切手术进而提高患者的生活质量是未被满足的临床需求，公司拟优先在美国开展APL-1501联合免疫检查点抑制剂治疗BCG无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC的临床研究；在晚期的膀胱癌领域，优先在中国开展APL-1202联合免疫检查点抑制剂的临床研究，期望提升晚期膀胱癌患者的疗效。 在全球和中国范围内，膀胱癌新发患者人数呈增长趋势。根据弗若斯特沙利文分析，全球膀胱癌新发患者人数由2016年的52.0万人增长到2020年的57.3万人，预计至2025年增长到65.1万人，至2030年达到73.6万人；中国膀胱癌新发患者人数由2016年的7.7万人增长到2020年的8.6万人，预计至2025年增长到10.1万人，至2030年达到11.8万人。由于NMIBC患者生存周期较长，存量患者人数远大于每年新发患者人数。 在中国，NMIBC的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），但首次TURBT术后肿瘤残留率较高，为4%-78%，与肿瘤分期、大小、数目以及医师技术相关。APL-1706联合蓝光膀胱镜可以帮助医生发现微小肿瘤，让TURBT手术切除更加彻底。临床实践中在TURBT术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案，NMIBC患者经TURBT治疗后五年内复发率约为24%-84%。虽然通常这些易复发的患者在术后辅以膀胱化疗或BCG灌注治疗，但现有药物疗效仍有提升空间。 很多患者在TURBT术后灌注药物期间易产生较大副作用，BCG膀胱腔内灌注的总体不良反应发生率为71.8%；且由于灌注治疗是一个需要反复操作并且带有侵入性的疗法，影响患者的治疗依从性和生活质量。患者复发后由于缺乏进一步的治疗药物，极有可能不得不接受根治性膀胱切除，极大地降低了患者的生活质量，存在较大的未满足的临床需求。 （3）APL-1706 APL-1706是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物，已经在全球30多个国家获批上市，其商品名为Hexvix（在美国上市的商品名为Cysview）。APL-1706通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高非肌层浸润性膀胱癌的检出率（尤其是原位癌的检出率），使切除手术更完全，从而降低肿瘤复发率。 APL-1706的活性成分是氨基酮戊酸己酯（HAL）。使用时，医生将APL-1706溶解成缓冲液灌注到患者的膀胱，显影剂在被肿瘤组织高度选择性吸收后，在特定的蓝光照射下，肿瘤病灶会清晰地显示出与正常组织显著不同的红色荧光，从而协助膀胱镜下的诊断和手术切除。 APL-1706在多年的临床应用中显示出良好的安全性和有效性。欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、国家卫健委等推荐的膀胱癌指南中均将氨基酮戊酸己酯（HAL）作为荧光膀胱镜的推荐用药，并指出荧光膀胱镜可以帮助膀胱癌患者微小病灶的检出，尤其是CIS病灶。中国目前还没有获批的此类药物上市，APL-1706的获批上市将填补此空白，解决现阶段有指南推荐却没有药物可用的问题。 据统计，结合新发和复发病人，膀胱电切手术量每年均值在13万例。膀胱肿瘤复发率高，其中一个重要因素是在经尿道膀胱肿瘤切除术中，不能完全切除原发肿瘤，这可导致70%得膀胱癌患者在12个月内复发。另一个因素是普通白光膀胱镜不能及时发现膀胱原位癌，导致膀胱肿瘤复发或进展风险。与传统普通白色光膀胱镜比较，应用蓝光的光动力学诊断和治疗膀胱癌显示出巨大的优势，能够显著提高膀胱肿瘤的检出率及减少残存肿瘤复发率，从而改进无复发生存期。 尽管蓝光膀胱电切术得到了EUA（欧洲泌尿年会），CUA（中华医学会泌尿外科学分会），CSCO（中国临床肿瘤学会）的高度推荐，但在国内该领域仍然处于空白，存在巨大的未满足临床需求。APL-1706是蓝光膀胱电切术不可或缺的光动力载体，有望成为国内率先获批的灌注肿瘤造影剂。公司将携手内窥镜巨头R.WOLF的蓝光膀胱镜系统BLUESYSTEM，为中国的医生和患者提供国际领先的蓝光膀胱镜诊断和治疗解决方案。为确保APL-1706未来的商业化成功，公司将专门成立显影剂和膀胱镜联合推广团队，并配备药品和器械领域富有经验的销售、市场、准入以及渠道等人员。在业务模式构建上，公司将选择该领域最优质的代理商渠道积极开拓市场，同时借助现有药品团队搭建的专家网络和学术平台，结合数字化手段，快速推动蓝光膀胱镜作为膀胱癌诊断和治疗的标准诊疗手段，从而惠及更多的中国膀胱癌患者。 （4）APL-1401 APL-1401是通过自主研究并发现其全新作用机制用于治疗自身免疫疾病。APL-1401是强效、选择性的多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂，通过抑制DBH，从而阻断了多巴胺（DA）合成去甲肾上腺素（NE）唯一的催化酶，导致DA升高、NE降低。在炎症性肠炎的神经免疫微环境中，APL-1401增加DA降低NE神经递质水平，通过调节免疫细胞中DA和NE受体通路发挥免疫调节作用，发现了神经免疫相互作用对肠道炎症的调节机制。APL-1401可通过降低外周血及淋巴结中促炎因子如IL-17A、TNF及IFN等控制疾病进展，可缓解小鼠模型T细胞转移诱导的慢性结肠炎和化学药物诱导的啮齿动物结肠炎疾病进展。 （5）APL-2301 APL-2301是公司自主研发的一种新型作用机制的抗菌药物，具有独特的双重作用机制，其通过螯合二价金属阳离子破坏细菌细胞膜及抑制细菌拓扑异构酶活性发挥作用，用于治疗鲍曼不动杆菌引起的感染。 鲍曼不动杆菌具备快速获得和传播耐药性的能力，其中碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）被WHO和美国CDC均列为需最急迫应对的数种耐药菌之一，是全球性的公共卫生威胁。据报道，鲍曼不动杆菌全球感染数量约为1,000,000例，其中CRAB约占500,000例（发达国家感染数量约为75,000例）9。CRAB在中国的耐药率大于50%，在部分省份甚至可达70%，在欧美约为40%，并且其致死率高达30-70%。目前可以有效治疗鲍曼不动杆菌，尤其是碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，常需要不同的抗菌药物联合治疗。临床前研究数据显示APL-2301对各种临床分离的鲍曼不动杆菌（包括CRAB）都具有良好的活性，APL-2301的开发有望给鲍曼不动杆菌感染的患者提供新的治疗手段。 （二）主要经营模式 截至本报告披露日，公司主要从事新药研发、生产及销售业务，公司的主要经营模式如下： 1、研发模式 公司以自主研发为主，充分利用自有核心技术平台，在泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病领域，深度布局自己的产品管线。 公司已经构筑了完整的新药研发体系，包括药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化科学研究、中国和国际多中心临床试验和法规与注册申报等。公司基于完整的研发体系、小分子药物研发专长等核心技术，自主研发了APL-1202、APL-1501、APL-1401、APL-2301、APL-2302等处于临床或临床前开发阶段的创新药产品。出于资源调配、监管要求等因素考虑，在具体实施时，公司会将部分非核心工作外包于第三方服务公司，包括临床前的部分药理药效及毒理试验、临床试验以及相关的受试者招募、SMO（临床试验现场管理）服务等。 此外，公司依靠敏锐的前瞻性产品评价能力和高效的商务拓展策略，与国外药企就优质产品进行合作开发，依托在中国境内强大的技术转移和临床开发能力，以最优化路径将产品推向中国以及全球市场。 2、采购模式 公司属于新药研发公司，自研产品均处于临床前研发或临床开发阶段。报告期内，采购内容主要为与研发活动相关的实验器材、物料、服务及知识产权相关支出等。 公司建立了供应商信息维护系统，为供应商建立档案，确保公司采购物资及服务的质量符合公司要求。对于公司的统一采购，采购部按照公司《采购管理制度》等相关规定的采购标准流程实施采购，由需求部门在系统端提交采购申请单，经需求部门负责人审批及采购部审核后，由采购部实施采购。公司原则上采取询比价、招标等方式对多家供应商进行比较，在综合考虑服务产品质量、价格、时效、服务方案等因素后，由需求部门、采购部、专业方等多部门协商决策选择合适的供应商执行采购。验收时，需求部门在系统上确认验收并严格按照相关质量规范进行产品入库及服务放行前的验收工作。 对于已经商业化的欧优比和迪派特，公司通过具有GSP资质的子公司海南亚虹医药贸易有限公司，从签订了《药品上市许可转让合同》和《质量协议》的合作方处按照相关协议约定的价格进行药品采购。海南亚虹按照市场需求情况与合作方签订《药品采购订单》，由受托方按照订单发往海南亚虹GSP仓库，海南亚虹按照GSP相关要求进行收货、验收、入库。 3、生产模式 对于临床前研发或临床试验阶段的产品，由于尚未进入商业化生产阶段。待取得新药上市许可后，公司拟采用药品上市许可持有人（MarketingAuthorizationHoder，MAH）模式委托有资质的药品生产企业进行生产。同时，公司计划使用募集资金建设自有生产基地，待生产基地完成立项、环评及建设等一系列手续后，逐步进行自产。对于临床试验用药，公司主要采用外购或委托生产方式取得。 对于已经商业化的欧优比和迪派特，公司进行委托生产，并与受托方签订了委托生产协议和质量协议，双方协议约定了在生产、检验、放行和运输过程中需执行的任务和履行的职责，确保符合《药品生产质量管理规则》《药片管理法》《药品注册管理办法》等法规中对药品质量的要求和标准。为确保委托生产产品的质量稳定可靠，公司组建专业的生产质量管理团队，深入委托生产现场一线，严保生产过程的合规，严保委托生产产品与注册工艺的一致性。 4、销售模式 公司的战略目标是以患者为中心，专注于泌尿及妇女健康领域，提供涵盖筛查、检测、诊断、治疗、随访等诊疗一体化解决方案，致力于成为泌尿生殖领域具有核心竞争力的商业化团队。截至本报告披露日，肿瘤事业部已具备完整的营销职能，近200人的商业化团队。 公司以自营和招商两种销售模式并存，医院覆盖和客户覆盖上下联动，无缝衔接，有效扩大城市和客户覆盖。自营销售团队和招商团队充分发挥产品协同优势，制定专业化和差异化的精准营销策略，采取一体化的渠道布局和多层次的准入路径，让更多患者尽早受益于公司创新的诊疗方案，从而迅速提高公司产品的销售收入和市场渗透率。 公司聚焦专科领域，积极构建诊疗一体化平台，助力患者全程管理及营销效率的提升。公司产品涉及药品、器械及药械联合，涵盖诊断、治疗、随访等诊疗全流程。 积极创导精准营销模式，成功构建数字化营销体系，实现传统营销和数字化营销有机结合，营销效率不断提升。公司采用多样化营销业务模式，积极寻求和其它公司的战略合作，包括但不限于产品权益引入、CSO及对外授权等多种模式，中长期战略目标和短期盈利目标相结合。另外，公司始终坚守合规底线，保持业务长期健康发展。 （三）所处行业情况 1、行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 （1）行业的发展阶段、基本特点 公司是创新驱动的新药研发企业，根据中国证监会发布的《上市公司行业分类指引》（2012年修订），公司所处行业属于医药制造业（分类代码为C27）。 在老龄化加剧、社会医疗卫生支出增加和研发投入增加等因素的共同影响下，全球医药市场在过去保持着稳定增长，全球医药市场规模由2016年的11,530亿美元增长至2020年的12,988亿美元，2016年至2020年全球医药市场规模复合年增长率为3.0%。预计到2025年，全球医药市场规模将达到16,814亿美元，2020年至2025年复合年增长率为5.3%。 在经济稳步发展和医疗需求增加的共同影响下，我国医药市场规模由2016年的13,294亿元增长至2020年的14,480亿元，复合年增长率为2.2%。预计到2025年，中国医药市场规模将达到22,873亿元，2020年至2025年复合年增长率为9.6%。 （2）主要技术门槛 创新药物发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，创新药公司需要具备较为完整的研发体系，包括药物发现、临床前开发、药学研究、转化科学研究、临床试验、法规与注册申报等各个环节。此外，持续的创新还需要进行机制研究、靶点筛选、药物分子设计、药理药效评估、转化医学研究、化学合成工艺及制剂开发等方面的积累。创新药的研究开发是一项高投入、高风险的复杂系统工程，各国通过不断丰富、完善知识产权方面的法律法规，对相关知识产权进行保护，保证创新的持续性。 公司坚持以创新技术平台驱动新产品开发，通过深入探索药物的作用机理和建立高效率药物筛选评价体系，打造自有的研发平台和核心技术，以实现高效和差异性的新药发现。经过十余年的积累和实践，公司在长期机制研究、靶点筛选、药物分子设计、药理药效评估、转化医学研究、化学合成工艺及制剂开发等方面逐步积累和建立的专有技术，并构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化科学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。公司围绕专科化战略布局，对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和AI驱动的药物发现平台（Targeted&AI-drivenDrugDiscovery,TAIDD）、药械联用平台（DrugDeviceCombination,DDC）三大支柱性平台。同时，公司积极探索具有高度创新性的抗体药物偶联技术（ADC）、原位膀胱肿瘤模型技术（IOBC）等前沿技术，持续为公司输出有竞争力的候选药物。 2、公司所处的行业地位分析及其变化情况 创新药研发一般投资较大、周期较长、风险较高，但也是全球医药行业发展的重要驱动因素，对人类健康和生命安全有着重大意义。随着国内发布一系列创新药物领域的支持政策，如药品注册分类改革、上市许可持有人制度试点、优先审评等，这些政策破除了以往新药研发的政策障碍，加速了新药研发的速度，创新药行业步入快速发展期。公司是专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司，主要凭借完整的自主研发体系和核心技术平台，公司在泌尿生殖系统疾病领域建立了高度协同的在研产品管线。 在妇女健康领域，公司用于非手术治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的光动力学药物器械组合产品APL-1702完成国际多中心3期临床并取得积极结果，公司正在积极准备向国家药品监督管理局药品审评中心递交APL-1702的上市申请，预计将于2024年第二季度获得上市申请的受理。迄今为止，在治疗宫颈癌前病变领域，全球尚未批准过非手术治疗产品。APL-1702有望给患者提供全新的治疗选择，让部分患者免除手术治疗的痛苦和副作用，特别是消除手术治疗对育龄妇女患者未来生育功能的影响。 在泌尿系统肿瘤领域，公司以膀胱癌为首个重点市场，以自主研发为主，并通过和全球领先公司的战略合作，构建了覆盖NMIBC诊断、手术、治疗和随访（APL-1706、APL-1202/APL-1501等）的优势产品组合，致力于为医生和患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。其中APL-1202口服联合替雷利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的2期临床试验取得积极结果，临床结果入选2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会，并以快速口头报告摘要的形式，发布本研究的临床数据，有望填补该治疗领域的市场空白。APL-1706是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高膀胱癌的检出率（尤其是原位癌（CIS）的检出率），使手术切除更完全，从而降低肿瘤复发率。APL-1706在报告期完成3期临床试验，达到主要研究终点，上市申请获得国家药品监督管理局受理。 3、报告期内新技术、新产业（300832）、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势 （1）全球医药市场规模稳定增长 在老龄化加剧、社会医疗卫生支出增加和研发投入增加等因素的共同影响下，全球医药市场在过去保持着稳定增长，根据弗若斯特沙利文分析，全球医药市场规模由2016年的11,530亿美元增长至2020年的12,988亿美元，2016年至2020年全球医药市场规模复合年增长率为3.0%。预计到2025年，全球医药市场规模将达到16,814亿美元，2020年至2025年复合年增长率为5.3%。 （2）国家政策大力鼓励药企创新 近年来，国家相继出台一系列政策大力鼓励药企创新。根据2020年新版《药品注册管理办法》，国家药品监督管理局建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新。对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。在药品研制和注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。 国务院印发的《“十四五”市场监管现代化规划》提出，优化管理方式促进新药好药加快上市。完善创新药物、创新疫苗、医疗器械等快速审评审批机制，加快临床急需和罕见病治疗药品、医疗器械审评审批。 2022年1月，工信部、国家卫健委、国家医保局、国家药监局等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，提出“把创新作为推动医药工业高质量发展的核心任务”，并明确了“到2025年，前沿领域创新成果突出，创新驱动增强，国际化全面向高端迈进”等目标。在前沿技术领域，十四五规划明确了“支持企业面向全球市场，紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局”，标志着我国医药行业向更高水平原始创新的转变。 创新药是科技含量很高的新兴产业，是新质生产力的一支重要力量，2023年8月国务院常务会议审议通过的《医药工业高质量发展行动计划（2023-2025年）》，提出“要着眼医药研发创新难度大、周期长、投入高的特点，给予全链条支持”。 （3）“优质创新精品”必将成为未来创新药的主流 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》正式发布，强调以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序的开发。FIC（First-in-Cass）/BIC（Best-in-Cass）新药已经成为我国医药工业产业升级和技术进步积累到一定程度的自然需求。未来，同质化产品将逐渐失去竞争力，“优质创新精品”必将成为未来创新药的主流，FIC/BIC药物的开发能力将成为创新药企的核心竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，拥有FIC/BIC品种的公司将具备更高的成长性，也将更容易走向国际，具有更宽广的市场空间。 （4）新技术、新疗法推动创新药研发 医药产业的发展和医学领域的进步，一直伴随着各种新技术、新疗法从诞生到成熟。近年来，在医药领域，各类T细胞疗法、NK细胞疗法、基因疗法、基因编辑疗法、RNA疗法、蛋白降解剂、溶瘤病毒、抗体偶联药物、AI制药等新技术、新疗法成为研发热门，并吸引制药公司、初创公司和资本进行布局。 医疗健康是人工智能技术率先实现规模化应用的主要领域之一，目前人工智能技术已实现在疾病辅助筛查与诊断、临床治疗辅助决策、药物研发、医学研究、医疗信息化等多个环节的全面渗透，多维触达医药行业产业链。随着技术逐步积累、成熟、应用，未来将为目前无法应对的疾病带来新的治疗方案和机会。 （四）核心技术与研发进展 1、核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况 创新药物发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，公司坚持以创新技术平台驱动新产品开发，通过深入探索药物的作用机理和建立高效率药物筛选评价体系，打造自有的研发平台和核心技术。 以实现高效和差异性的新药发现。经过十余年的积累和实践，公司已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化科学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。在完整、高效的研发体系下，结合多年的药物临床研发实践，公司围绕专科化战略布局，对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和AI驱动的药物发现平台（Targeted&AI-drivenDrugDiscovery,TAIDD）、药械联用平台（DrugDeviceCombination,DDC）。同时，为了打造公司在非肌层浸润性膀胱癌治疗药物研究和开发的领先地位，公司还构建了拥有自主知识产权的独特原位膀胱肿瘤模型技术。详细介绍如下： （1）靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台 靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台是公司自主研发构建的针对肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病新药开发的技术平台，该平台以免疫及免疫微环境相关功能蛋白为主要靶标，集靶点发现、药物筛选和药效评价以及作用机制和转化科学研究形成完整新药发现系统，用于发现通过增强免疫使肿瘤免疫微环境正常化并用于抗肿瘤治疗的药物，和负向调节免疫使促炎因子释放正常化并用于自身免疫疾病治疗的药物。基于TIMN平台，公司发现APL-1202可以通过诱导免疫原性细胞死亡（ImmunogenicCeDeath）增强免疫。APL-1202引起内质网应激如ATF4表达，膀胱癌细胞表面钙网蛋白（surfacecareticuin）和细胞外ATP释放，进一步促进巨噬细胞和树突状细胞吞噬膀胱癌细胞和抗原提成进一步活化。如经APL-1202处理的膀胱癌细胞可通过上调抗原呈递标记物（B2M、HLA-DR、CD80、CD86）激活DC；在混合淋巴细胞反应中，与APL-1202处理的膀胱癌细胞共培养时，增强T细胞分泌IFNg，且与PD-1抗体联合治疗进一步增强IFNg的释放。这些结果均提示其联合肿瘤免疫（IO）药物增强免疫作用的潜力。APL-1202除其免疫调节作用外，公司通过构建多种膀胱癌细胞株评价了APL-1202体外的肿瘤抑制活性，例如在T24膀胱癌细胞株中，发现了APL-1202通过抑制MetAP2等作用，具有抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡等的多重抗肿瘤作用。 与肿瘤相反，自身免疫疾病是免疫系统过度激活攻击自身细胞所致，需要使用特异性免疫抑制剂控制疾病进展。中枢神经系统通过调节肾上腺或自主神经系统释放糖皮质激素、乙酰胆碱、儿茶酚胺等介质，可以在系统、区域和局部调节先天免疫和适应性免疫功能；周围神经系统在局部部位提供第一道防线，如交感（或肾上腺素能）神经系统（SNS）和副交感（或胆碱能）神经系统通常在局部水平调节炎症反应，以维持免疫反应和稳态。基于以上机理和TIMN技术平台，自主研究发现APL-1401的全新作用机制用于治疗自身免疫疾病治疗。 基于对新技术的应用和在药物研发中的创新，公司开发出了新一代的靶向和AI驱动的药物发现平台，通过机器学习、深度学习及生成式AI等其他技术，可快速针对特定药物靶点进行药物分子生成、准确描述分子和蛋白间的相互作用、精确计算目标药物分子与特定靶标的结合自由能以及预测分子ADME/T等性质。相比传统药物研发，通过TAIDD平台的应用，在效能提升上实现突破，同时对一些无法解决的生物学问题和难成药靶点具有优势，能够赋能药物研发差异化和高效率创新，减少药物发现及开发所需的时间和资源，提高临床试验的成功率。在药物研发的各个环节，通过物理驱动和数据驱动，对大量数据进行信息挖掘和规律总结，TAIDD平台能够提高新候选药物的预测准确性，优化其药理特性，并通过可视化蛋白质的结构特性，促进发现新生物标志物及治疗靶点，提高早期药物发现的效率和成功率。此外，AIDD能够进行预测治疗方案优化和药物递送结果，提高药物治疗的有效性。基于TAIDD平台，公司自主研究开发了新型高选择性、强效的去泛素化酶USP1（泛素特异性蛋白酶1）口服小分子抑制剂APL-2302、高选择性生长因子受体抑制剂AT-014、表观遗传学相关靶点的小分子口服药物AT-017、细胞周期类相关靶点的小分子口服药物AT-018，进一步为公司专注领域输出有竞争力的候选药物。 药械联用平台是公司基于前药和精准药物递送（PADD）技术平台，充分利用成立以来积累的丰富的药物研发经验，结合药物递送和医疗器械开发经验，进一步升级搭建而成的新型医疗产品开发平台。利用药物递送技术把诊断用或者治疗用药物递送到目标部位，可以降低药物的系统暴露量，达到了在提高安全性的同时，又改进药物的诊断/治疗效果。在器械设计上，公司根据人体解剖结构特点，设计在人体腔道组织内作用的器械，来尽量降低给患者造成的不便和创伤。与仅通过药物治疗相比，药械联用产品的开发成本大大降低，开发周期显著缩短，在市场上的竞争力明显提高。 药械联用平台开发的诊断或治疗的产品，提高了药物的安全性和效果。和手术相比，在无创或者微创的条件下，实现诊断/治疗的效果，也为公司的诊疗一体化策略探索方向。公司在开发的便携式一次性诊断软镜，具有无交叉感染、低假阳性率、高检出率的特点，有望填补该领域的空白。同时，为了进一步改进适应性，提高医院/诊所的诊断效率，公司也正在开发可以显影速度更快，灵敏度更高的显影技术，进一步造福患者和医疗系统，巩固公司在专注领域的领先地位。 （4）原位膀胱肿瘤模型技术 原位膀胱灌注肿瘤模型与皮下移植瘤模型不同，更准确地模拟临床膀胱肿瘤早期的发病机制和肿瘤微环境的免疫变化，弥补了皮下移植瘤模型恶性程度高和免疫微环境重建不足的缺陷，因此是研究肿瘤免疫微环境作用机制及疗效评价更为可靠的研究模型和必要工具。通过多年一系列的条件优化和摸索，突破高难度技术障碍，公司成功地通过损伤膀胱内壁粘膜，经尿道接种肿瘤细胞，从而建立了独特的膀胱癌原位肿瘤动物模型。模型可通过生物发光成像（Biouminescentimaging）实时示踪肿瘤大小和生存期，大鼠原位动物模型已成为拥有自主知识产权的独特肿瘤模型技术。该原位动物模型疾病进展速度较为理想，原位肿瘤对膀胱壁损伤较小，有效避免了膀胱灌注渗漏至系统等特点，最大程度模拟了临床非基层浸润膀胱肿瘤（NMIBC）恶性程度和生物学特点，从而进一步保证了临床前药效评估向临床转化的可靠性，有效规避临床开发风险。动物模型可高度模拟肿瘤免疫微环境，目前已经成功地评价了一系列肿瘤免疫药物候选分子。公司自主建立的独家膀胱癌原位模型为研究药物对肿瘤免疫微环境的调节作用、机制和疗效提供了必不可少的平台技术支持。 2、报告期内获得的研发成果 报告期内，公司各项新药研发项目持续推进。截至本报告期末，公司拥有国内外授权发明专利38项。 3、研发投入情况表 研发投入总额较上年发生重大变化的原因 研发费用较上年同期增长，主要系公司在报告期内稳步推进各项新药研发项目，加强研发团队建设，整体保持较高的研发投入所致。 4、在研项目情况 5、研发人员情况 6、其他说明 三、报告期内核心竞争力分析 （一）核心竞争力分析 1、聚焦专注领域，洞察未被满足的临床需求，开发填补空白市场的产品 公司的核心在研产品之一APL-1702是集药物和器械为一体的光动力治疗产品，作为一种局部非手术治疗方法，用于治疗HSIL。多年来，宫颈癌前病变药物治疗领域进展相对缓慢，突破难度高，在全球范围内尚无针对HSIL的经3期临床试验确证有临床疗效的非手术产品获批上市。APL-1702的出现，非常有效地填补了从病情发生到充分满足切除手术指征这中间巨大的治疗空白地带，有望重新定义宫颈癌前病变的治疗目标，在逆转疾病的前提下尽可能避免和推迟损伤性的外科手术治疗。 APL-1202是同类首款（First-in-Cass）进入抗肿瘤关键性/3期临床试验的口服、可逆性2型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制剂，也是国际上首个进入关键性/3期临床试验的非肌层浸润性膀胱癌口服靶向治疗药物，有望填补该治疗领域的市场空白。作为新的抗肿瘤机制的口服用药，APL-1202不仅可以避免膀胱灌注治疗中的尿道损伤和疼痛，还有望降低膀胱肿瘤复发，帮助患者避免或延后膀胱全切的命运。 APL-1706是一种新一代荧光显影剂，其活性成分是氨基酮戊酸己酯（HAL）。在中国已完成的3期临床结果显示，与标准白光膀胱内窥镜相比，APL-1706联合蓝光膀胱内窥镜能让医生能够更多地发现患者的肿瘤，切除的更加彻底，同时无论是从患者层面还是病灶层面相对传统白光检查都提高了CIS的检出率，进而改变患者的治疗策略，带来正确规范的治疗。目前，该药物尚未在中国上市，期望在中国上市后可以让广大膀胱癌患者获益。 公司上述核心在研产品在给药方式、安全性和患者依从性上相对传统治疗手段具有潜在竞争优势，有望成为相关适应症治疗领域的重磅产品。 2、自主可控的核心技术平台 创新药物的发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，公司坚持以创新技术平台驱动新产品开发，通过深入探索药物的作用机理和建立高效率药物筛选评价体系，打造自有的研发平台和核心技术，以实现高效和差异性的新药发现。公司通过多年的药物临床研发实践，公司围绕专科化战略布局，对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化技术平台、靶向和AI驱动的药物发现平台、药械联用平台和原位膀胱肿瘤模型技术在内的多个研发技术平台和核心技术，利用上述核心技术平台研发形成了目前在研管线中的主要候选药物，为后续开发新的候选药物和形成新的临床管线奠定坚实基础。 3、高效完善的研发体系 经过十余年的积累和发展，公司已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化科学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。各研发部门融合成有机整体，使公司的新药研发工作得以高效率地展开和进行。公司已组建一支高素质的研发团队。各研发负责人员均拥有行业相关的专业背景或拥有多年的行业内工作经验，对于药物的研发工作具备深厚的行业和专业知识。 4、经验丰富的管理团队 公司的核心管理团队具有全球化视野、专业的医学背景和丰富的企业管理经验，涵盖从药物研发、生产到商业化的全流程。公司主要管理人员在国内外知名药企均拥有多年药物研发、管理或商业化方面的管理经验。公司管理团队通过在医药行业多年的深耕细作，已经形成了一套科学的经营管理模式，同时具备有效的商业化战略，能有效确保公司在新产品研发及未来拓展销售渠道等方面高效运作。 5、以自研产品为核心，打造诊疗一体化解决方案 在发展战略上，公司差异化地选择了泌尿生殖系统疾病作为核心聚焦领域，深度挖掘该领域未被满足的临床需求，从而开发出具有全球竞争力的创新产品。公司通过自主研发和战略合作，围绕专注领域进行产品管线的深度布局，致力于为中国和全球患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。 公司高度关注泌尿生殖领域的技术前沿和治疗发展趋势，洞察并挖掘未被满足的临床需求，前瞻性地进行产品规划和生命周期管理，打造从疾病诊断到治疗的优势产品组合，从而造福更多的中国和全球患者。 （二）报告期内发生的导致公司核心竞争力受到严重影响的事件、影响分析及应对措施 四、风险因素 （一）尚未盈利的风险 2023年度，公司归属于母公司所有者的净利润为-40,043.46万元，归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润为-43,222.34万元。截至2023年12月31日，公司累计未弥补亏损为-104,470.74万元。公司在报告期内尚未盈利且存在累计未弥补亏损，主要原因是公司自设立以来即从事药物研发活动，该类项目研发周期长、资金投入大。公司持续投入大量研发费用导致公司累计未弥补亏损不断增加。此外，公司由于股权激励产生的股份支付费用也导致公司累计未弥补亏损大幅增加。公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，研发费用预计将持续处于较高水平；同时公司未来产品上市后的商业化进展亦存在一定的不确定性，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能短期内继续扩大。报告期内，公司主营业务没有发生重大不利变化。 （二）业绩大幅下滑或亏损的风险 2023年度，公司归属于母公司所有者的净利润为-40,043.46万元，归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润为-43,222.34万元。公司2023年度仍处于亏损状态，归属于母公司所有者的扣除非经常性损益后的净亏损同比增加，主要系公司持续推进各项新药研发项目，加强研发团队建设，整体保持较高的研发投入所致。报告期内，公司主营业务没有发生重大不利变化。 （三）核心竞争力风险 1、技术升级及产品迭代风险 创新药的开发受到快速及重大的技术变革的影响。公司面临来自全球主要医药公司及生物科技公司的竞争，部分竞争对手有可能开发出在疗效和安全性方面显著优于现有上市药品的创新药物。若前述药物在较短周期内获批上市，实现药品迭代，将对现有上市药品或其他在研药品造成重大冲击。若公司在研药品相关领域出现突破性进展，或公司药物治疗领域内诞生更具竞争优势的创新药物，公司在研产品可能面临被市场淘汰、失去商业价值的风险，从而对公司的持续盈利能力产生重大不利影响。 2、核心技术人员流失的风险 创新驱动型医药企业的核心竞争力在于新产品的研发创新能力。公司目前高度依赖核心技术人员的研发能力和技术水平，与其他医药企业在争取科研技术人才方面存在激烈竞争。为了吸引及稳定人才队伍，公司可能需要提供更高薪酬及其他福利，有可能对公司短期内的财务状况及经营业绩产生一定不利影响。此外，核心技术人员的流失以及相关技术泄密可能对公司研发及商业化目标的实现造成不利影响，从而可能对公司的生产经营和业务战略产生不利影响。 3、无法成功筛选新候选化合物和开发新适应症的风险 创新药研发企业未来的可持续发展有赖于公司能否成功识别用于治疗目标适应症的潜在候选化合物，上述化合物及适应症的筛选环节具有不确定性。公司无法保证研发流程能够成功识别及筛选具有临床价值的化合物或适应症，筛选出的潜在的化合物也可能因产生严重毒副作用或者未达治疗预期等而失去后续开发潜力。若公司将过多的技术、财力和人力资源投入上述无后续开发潜力的化合物或适应症，可能会对公司的研发管线布局及财务状况造成不利影响。 4、公司在研产品临床试验进展和结果不及预期的风险 新药研发过程漫长、成本高昂，临床试验进展受到多重因素的共同影响，且结果具有高度不确定性。公司临床试验在招募患者和确定临床试验机构时，可能因入组患者的人数、界定资格标准、竞争对手同期开展类似临床试验等因素而遇到困难，且公司在临床试验进展过程中可能遇到多种不可预见事件从而推迟临床进度并妨碍在研产品获得监管批准，上述因素均可能对公司业务造成重大不利影响。行业实践表明，即使某些候选药物在临床前研究及初期临床试验阶段取得进展，但由于多种原因可能导致其在临床试验阶段后期无法显示出理想的安全性及疗效，甚至直接导致项目失败。公司无法保证任何临床前研究以及早期临床试验数据能够预测候选药物的临床结果。若公司的在研产品未能获取良好的临床数据，不得不放弃后续研发工作，将使得公司对该产品的前期研发投入无法收回，公司未来的盈利能力也将受到重大不利影响。 5、公司在研产品提交上市申请仍需一定时间，且上市获批存在不确定性 公司在研产品APL-1706用于膀胱癌诊断和管理的上市申请获得受理，APL-1702用于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的国际多中心3期临床试验达到主要研究终点，公司正在积极准备向CDE递交APL-1702的上市申请，APL-1202对应的临床研究正处在开发阶段。由于后续临床试验和新药审评审批环节存在不确定性，公司距离提交新药上市申请仍需一定时间，且上市前仍需取得监管机构的批准。如公司在研药品的后续临床试验和获批时间较公司预期有较大延迟、在研药品无法获得新药上市批准或该等批准包含重大限制，则将对公司的业务经营造成重大不利影响。 6、技术授权风险 公司部分在研项目的专利技术来源于合作方的授权，自获得相关授权许可以来，公司与合作方均严格履行授权许可协议。公司尚未与授权许可合作方发生过权属争议或其他法律纠纷。但未来如由于双方在协议履行方面产生争议，或发生国际政治局势剧烈变动等不可抗力因素，导致技术授权状态发生变化，公司将可能面临实际无法继续在授权区域内独占使用相关技术的权利，或者继续使用将会陷入法律争议和纠纷的情形，进而造成公司的知识产权利益风险，并最终对公司创新药物研发和后续注册上市产生不利影响。 7、知识产权受到侵害的风险 公司主营业务属于创新药研发领域，其知识产权保护涉及多方面。虽然公司已经寻求通过在中国、美国、欧洲、日本、澳大利亚等国家和地区提交专利申请以及结合使用商业秘密等方法来保护具有商业重要性的在研药品及技术，但不排除公司知识产权仍存在可能被侵害或保护不充分的风险。若公司无法为在研药品取得及维持知识产权保护，或所取得的知识产权保护范围不够广泛，第三方可能通过不侵权的方式开发与公司相似或相同的产品及技术并直接与公司竞争，从而对公司产品成功实现商业化的能力造成不利影响。此外，如果候选药物的专利权到期，第三方公司可能通过公开渠道获得相关数据，开发与公司产品存在直接竞争的产品，从而影响公司产品和技术的商业化以及公司的盈利能力。 （四）经营风险 1、产品商业化不达预期风险 创新药物研发成功后，需要经历市场开拓及学术推广等过程才能实现最终的产品上市销售。尽管公司在报告期内迅速组建了一支初具规模、功能完备的营销团队，但现阶段公司规模较小，存在销售团队招募进度不及预期以及入职后短期内流失的风险，从而对药品的商业化推广带来一定不利影响。未来，若公司的销售团队不能紧跟政策动向，把握市场竞争态势，或销售团队的市场推广能力不达预期，未来获准上市的药物未能在医生、患者、医院或医疗领域其他各方取得市场认可，将对公司实现产品商业化并获得经济效益造成不利影响。 2、产品上市前无法通过产品生产检查的风险 公司尚无产品生产的经验，公司将在产品上市审评审批环节经历药品核查中心的注册现场检查环节。若公司在研产品不符合生产现场的核查判定标准，不能顺利通过核查中心组织的现场核查，则存在在研产品无法正常获批上市或延迟上市的风险。 3、药品上市后生产规范及产品质量控制风险 药品的生产规范及产品质量直接关系到患者身体健康，其风险控制尤为重要。在产品生产过程中若出现偶发性设施设备故障、质量管理失误或流程操作不当等因素将导致在研产品发生性质变化。若发生重大的药品生产、质量安全事故，将面临主管部门的处罚并导致公司声誉受损，并且可能危及拥有的药品生产质量管理规范体系及相关资质证照。 如果公司产品上市后发生质量问题，将对公司生产经营、市场声誉和经营业绩造成重大不利影响。 4、研发技术服务及物料供应风险 公司的业务经营需要大量的研发技术服务（包括临床前、临床阶段等）以及物料（包括原料药、药用辅料以及其他研发试剂耗材等）供应。若研发技术服务及物料的价格大幅上涨，公司的经营成本将相应上涨。如果在自然灾害或经济环境、市场供求关系等因素发生较大变化的情况下，研发技术服务及物料供应商不能及时、足额、保质地提供合格的服务或产品，或者供应商经营状况恶化，亦或是与公司的业务关系发生变化，将影响公司的正常生产经营活动，公司的持续盈利能力将会受到不利的影响。 （五）财务风险 1、营运资金不足的风险 在研药物产生销售收入前，公司需要在临床开发、监管审批、市场推广等诸多方面投入大量资金。药物成功上市前公司营运资金依赖于外部融资，如经营发展所需开支超过可获得的外部融资，将会对公司的资金状况造成压力。 公司未来的营运资金需求受到多方面因素影响，包括：（1）在研药物临床试验的进度、时机、范围及成本，包括已计划及潜在未来临床试验能否及时招募到患者；（2）在研药物监管审批的结果、时机及成本；（3）尚未获得上市许可及处于在研阶段的在研药物的数量及各项在研药物持续研发的资金需求；（4）与可能获批的任何未来在研药物有关的销售及市场推广成本，包括扩大市场推广及销售能力的成本及时机；（5）公司可能建立的任何未来合作、特许或其他安排的条款及时机；（6）员工数量增长及相关成本等。 如公司无法在未来一定期间内取得盈利或筹措到足够资金以维持营运支出，公司将被迫推迟、削减或取消公司的研发项目，影响在研药品的商业化进度，从而对公司业务前景、财务状况及经营业绩构成重大不利影响。 2、股权激励导致股份支付金额持续较大的风险 为进一步建立、健全公司的激励机制，促使员工勤勉尽责地为公司的长期发展服务，公司2019年至今已进行了数次股权激励，导致公司累计未弥补亏损大幅增加。尽管股权激励有助于稳定人员结构以及留住核心人才，但可能导致当期股份支付金额较大，从而对当期净利润造成不利影响。未来公司产品上市销售产生利润后，已有或未来新增对员工的股权激励有可能导致公司股份支付金额持续较大，存在对公司经营业绩产生重大不利影响，甚至触发终止上市标准的风险。 3、折旧和摊销增加的风险 根据公司募集资金投资计划，拟投资项目全部建成达产后，每年将新增较大金额的固定资产折旧及无形资产摊销。如果行业环境或市场需求发生重大不利变化，可能导致募集资金项目无法实现预期收益，则公司存在因为折旧和摊销大幅增加而导致净利润下降的风险。 （六）行业风险 1、行业政策变动风险 药品是关系人民群众生命健康和安全的特殊消费品，医药行业受到国家及各级地方药品监督管理部门和卫生部门等监管部门的严格监管。2023年7月，国家卫健委、国家医保局等十部门联合召开视频会议，部署为期一年的全国医药领域腐败问题集中整治工作：会议明确，深入开展医药行业全领域、全链条、全覆盖的系统治理，进一步形成高压态势，一体推进“不敢腐、不能腐、不想腐”。随着国家医疗卫生体制改革的不断深入和社会医疗保障体制的逐步完善，行业政策环境可能面临重大变化。如果公司不能及时调整经营策略以适应市场规则和监管政策的变化，将难以实现满足市场需求和适应行业政策的目标平衡，从而对公司的经营产生不利影响。 2、药品价格政策调整风险 根据《关于进一步规范医疗机构药品集中采购工作的意见》《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》等规定，现行药品招标采购与配送管理主要实行以政府主导、以省（自治区、直辖市）为单位的医疗机构网上药品集中采购的模式。若未来公司药品在各省（自治区、直辖市）集中采购中未中标或中标价格大幅下降，将可能对公司的业务、财务状况及经营业绩产生重大不利影响。此外，近年来，受到国家医保价格谈判的推行、带量采购制度等政策和措施的影响，部分药品的终端招标采购价格逐渐下降，各企业竞争日益激烈，公司产品可能面临药品降价风险，从而对公司未来的产品收入构成一定的潜在负面影响。 3、医保目录调整和谈判政策风险 国家医保局2020年发布《基本医疗保险用药管理暂行办法》，明确了医保目录将建立完善动态调整机制，原则上每年调整1次；明确了药品的医保准入方式和支付标准，其中独家药品进入谈判环节，非独家药品进入企业准入竞价环节；建立《国家医保目录》准入与医保药品支付标准衔接机制，其中独家药品通过准入谈判的方式确定支付标准。 总体而言，医保目录动态调整机制有利于公司产品上市后尽快通过谈判方式纳入医保，尽管医保新增谈判药品的价格平均降幅较大，但对于大多数新上市的创新药产品而言，在医保支付价格相对合理的情况下，通过谈判降价进入医保，实现“以价换量”，大幅提升产品上市后对患者的可及性，并快速提升产品的市场份额和销售收入，仍是优先选择。如果医保谈判中医保意愿支付价格大幅低于公司预期，则可能导致公司产品医保谈判失败未能纳入医保，或即使谈判成功但医保支付价格大幅低于公司预期的情形。上述情形将可能对公司产品上市后的销售收入产生不利影响，进而对公司经营产生重大不利影响。此外，若公司产品未来进入医保后又被调整出医保目录，可能对公司产品的市场份额和销售收入产生较大波动，进而对公司经营产生重大不利影响。 （七）宏观环境风险 公司着眼于国际化发展，未来随着公司逐步实现产品的全球销售，可能会由于国际政治经济局势发生变化、政策法规变动、知识产权保护制度变化等多项因素，进而对公司在境内外的研发及商业化活动造成不利影响。因此，公司在全球化的研发、生产及日常经营活动中存在相关的风险。 （八）存托凭证相关风险 （九）其他重大风险五、报告期内主要经营情况 本报告期，公司实现营业收入1,375.33万元，主要为迪派特和欧优比在2023年第四季度产生的销售收入及公司对外授权数据产生的许可费收入等；公司稳步推进各项新药研发项目，加强研发团队建设，整体保持较高的研发投入，归属于上市公司股东的净亏损和扣除非经常性损益的净亏损较去年同期增加。 六、公司关于公司未来发展的讨论与分析 （一）行业格局和趋势 （二）公司发展战略 公司是一家专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化专科创新药公司。秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的企业使命，公司立志成为在专注治疗领域集研发、生产和销售为一体的国际领先制药企业，目前已拥有多个处于商业化、临床及临床前开发阶段的项目。 公司将继续坚持以创新技术和产品为核心驱动力，聚焦泌尿生殖系统抗肿瘤和相关疾病的全球化创新药研发，充分依靠目前较为成熟的TIMN、TAIDD、DDC技术平台和专有技术，打造一系列结合全球首创和高度差异化的快速跟随的创新药物管线。公司还将通过外部战略合作，围绕泌尿生殖系统专科领域进行产品管线的深度布局，提升产品管线的多元化和协同性，为医生和患者提供涵盖疾病诊断到治疗的优势产品组合，力争在专注领域打造最佳的诊疗一体化解决方案。 （三）经营计划 1、加速公司管线产品的研发及申报上市 未来公司将继续提升研发效率，注重研发质量与时效，认真执行研发注册申报计划。具体做好以下几个方面工作：一是稳步控制研发投入，利用募集资金及自有资金持续不断投入产品研发，为在研药品临床开发和快速拓展产品管线提供强大资金支持；二是加快推进APL-1706及APL-1702的上市审评审批，早日取得批件；三是加快推进APL-1202、APL-1501、APL-2302等产品的临床试验，围绕公司专科化布局，实现有梯度有深度的管线梯队；四是持续对泌尿生殖系统疾病创新疗法进行跟踪及探索性研究，持续优化和丰富公司产品管线。 2、加强公司商业化建设，实现销售快速增长 公司旨在专注领域打造一支专科化的、具备扎实临床推广经验和丰富上市经验营销团队，并拥有自主商业化能力。公司围绕专业化管线布局，通过有规划、有布局、有节奏的商业化队伍建设，落实管线间的协同，形成高质量、高效率、高协同的销售能力，促进公司实现销售的快速增长，建设逐步夯实公司的营收。 3、进一步拓展国内外合作关系，探索产品出海的多种途径 对于自主研发项目，公司将积极寻求与公司需求相匹配的国外药企的合作，包括对外授权或商业化合作等不同模式，提升公司的盈利能力和海外影响力。 （四）其他。
